近日，暨南大学首席科学家王志国与中国工程院院士、哈尔滨医科大学教授杨宝峰共同合作在中国工程院院刊《Engineering》发表了题为 “促衰老代谢重编程 —— 衰老机制的统一学说”的文章，提出了 “促衰老代谢重编程” 理论，有望为衰老机制研究带来新突破。

　　衰老是机体随时间推移而逐渐退化的过程，其涉及一系列复杂的代谢活动及功能、结构和生化改变，也是众多老年疾病的关键风险因素。尽管科学界已提出多种衰老相关理论，但缺乏能全面解释衰老机制的统一学说。

　　此次提出的 “促衰老代谢重编程” 理论认为，衰老由细胞代谢的退行性变化驱动，具有程序性和随机性。促衰老底物（PAS）的累积和促衰老触发因素（PAT）的出现共同启动代谢重编程（MRP），促使遗传程序重塑，引发细胞和基因重编程，进而导致衰老进入自我持续过程。

　　在个体发育的不同阶段，MRP 发挥着不同作用。从快速生长到生殖成熟阶段，MRP 为生长和细胞分化提供能量与物质，此为生成性 MRP；成年生育后，MRP 转换为再生性 MRP 以维护组织；进入衰老期则变为退行性 MRP。肿瘤发生过程中，有害的代谢重编程引发细胞失控生长。

　　适应性代谢重编程（AdaMRP）有益且可逆，能帮助细胞和机体应对压力；不良代谢重编程（AdvMRP）则促进疾病与衰老。再生性代谢重编程（rMRP）支持组织修复，退化性代谢重编程（dMRP）导致功能下降，而不良的再生性代谢重编程会引发如癌症等不良后果。

　　该理论指出，PAS 和 PAT 相互作用并围绕代谢过程展开，其合并是衰老开始和进展的先决条件。PAS 涉及生物分子和结构的变化，PAT 包括氧化应激、炎症等内源性和外源性因素。

　　与其他衰老理论不同，“促衰老代谢重编程” 理论强调 MRP 导致遗传重编程，使代谢从优先生长发展转向优先维持生存和生育能力，与 Hayflick 理论视角一致。

　　众多证据支持该理论，如基础代谢途径在物种间保守，与衰老过程相似；熵增导致身体退化；线粒体功能障碍是衰老标志；热量限制及模拟剂可调节细胞代谢、延长寿命；促寿命或限制寿命基因主要作用于代谢；衰老的基因表达特征与代谢广泛相关；代谢是机体衰老 12 个特征的核心主题；代谢组学年龄可反映生物年龄等。

　　基于此理论，衰老过程可通过预防、延迟代谢紊乱来干预。热量限制（CR）是有效的干预措施，CR 模拟物（CRMs）也可调节细胞代谢、维持稳态。未来研究需进一步验证该理论，包括在人体中验证 CRMs 有效性、明确 PAS 和 PAT 实质与定量水平、探索关键代谢转变机制、研究多靶点药理学策略等，为抗衰老研究提供新方向。

　　论文标题： Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging

　　期刊：Engineering

　　作者：王志国, 杨宝峰

　　发表时间： September 2024

　　DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.09.010